Des scientifiques de l'EPFL ont amélioré l'efficacité de l'immunothérapie contre le cancer en bloquant deux protéines qui régulent la croissance des vaisseaux sanguins des tumeurs. Ces travaux sont publiés dans la revue Science Translational Medicine.

Deux protéines

L'immunothérapie vise à renforcer ou à restaurer la capacité du système immunitaire du patient, les lymphocytes T, ou cellules T, à reconnaître et attaquer le cancer. Mais les tumeurs mettent en œuvre plusieurs stratégies pour contrer les attaques immunitaires, ce qui limite l'efficacité du traitement à une minorité de patients.

Les vaisseaux sanguins sont indispensables pour fournir de l'oxygène et des nutriments aux cellules cancéreuses qui se développent. Le laboratoire de Michele de Palma, à l'Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), a mis l'accent sur deux protéines, appelées VEGFA et ANGPT2, que les tumeurs génèrent pour stimuler la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.

Bloquer l'activité de ces protéines peut freiner la croissance des vaisseaux sanguins, limiter l'approvisionnement en oxygène et en nutriments et affamer la tumeur. Afin de bloquer ces protéines, les scientifiques ont utilisé un anticorps nommé A2V, qu'ils ont testé sur des modèles expérimentaux de cancer du sein, du pancréas et sur des mélanomes.

Ils ont découvert qu'il offre des bénéfices thérapeutiques certains, alors que les anticorps qui bloquent soit VEGFA, soit ANGPT2 individuellement, ont une efficacité plus limitée. A2V bloque également les métastases, une occurrence souvent fatale chez les patients cancéreux.

Structure aberrante

En outre, sous l'influence de VEGFA et d'ANGPT2, les vaisseaux sanguins de la tumeur acquièrent aussi une structure aberrante qui entrave le passage des lymphocytes T, limitant ainsi l'efficacité de l'immunothérapie.

«Une découverte intéressante a été qu'A2V a non seulement réduit la plupart des vaisseaux sanguins de la tumeur, mais encore qu'il a inversé les structures aberrantes de ceux qui subsistaient, ce qui les a rendus semblables à des vaisseaux sanguins normaux et plus perméables à l'arrivée de lymphocytes T antitumoraux», explique M. De Palma, cité mercredi dans un communiqué de l'EPFL.

De fait, A2V favorise une «extravasation» des lymphocytes T dans les tumeurs, un processus nécessaire pour initier une réponse immunitaire.

Un anticorps utile

Par ailleurs, les tumeurs peuvent éviter d'être détectées en surveillant les cellules immunitaires, telles que les lymphocytes T. Elles y parviennent en exprimant certaines protéines, nommées «ligands des checkpoints immunitaires». Une de celles-ci est la protéine PD-L1, qui lie un récepteur (PD-1) présent à la surface des cellules T, les empêchant d'attaquer la tumeur.

Un moyen de contourner ce problème consiste à utiliser des médicaments appelés inhibiteurs de checkpoint. Ce sont habituellement des anticorps qui trouvent et lient les protéines de checkpoint immunitaire sur les tumeurs, les ouvrant ainsi aux attaques immunitaires.

Or l'accumulation de cellules T activées autour des vaisseaux sanguins de la tumeur, déclenchée par la thérapie A2V, entraînait également une réponse défensive: les vaisseaux sanguins ont commencé à produire le ligand de checkpoint PD-L1, dans un effort pour aveugler les lymphocytes T qui attaquaient.

Mécanismes à l'affût

Les scientifiques ont établi qu'il est possible de surmonter cet obstacle en bloquant le récepteur PD-1. De fait, un anticorps anti-PD-1 a encore renforcé les effets antitumoraux de A2V.

«Ces données nous rappellent que des mécanismes de résistance aux thérapies anticancer sont toujours à l'affût. Tandis que A2V normalisait les vaisseaux sanguins de la tumeur et facilitait l'arrivée des cellules T antitumorales, ces dernières ont été rapidement éliminées lors de leur extravasation au micro-environnement de la tumeur», constate M. De Palma.

En résumé, ces travaux indiquent que certains médicaments anti-angiogéniques, en particulier les inhibiteurs ANGPT2, ont des effets plus importants sur les tumeurs que l'on pensait. En plus de cibler les vaisseaux sanguins, ils aident aussi à initier les réponses immunitaires, ce qui peut être renforcé par le blocage du checkpoint immunitaire.

Cette recherche a impliqué des contributions des Roche Innovation Centers à Bâle et Munich.

ats